Die Geschichte des Medikaments, das Apotheken heute unter dem Namen Tamiflu verkaufen, begann in Los Angeles. Es war der 14. Oktober 1992. Norbert Bischofberger war zum jährlichen Infektiologiekongress ICAAC gereist. Als Verantwortlicher für Forschung und Entwicklung der kleinen Biotechfirma Gilead aus Foster City bei San Francisco suchte er ständig nach neuen Projektideen. Nach einem der Vorträge schlenderte er an den Stellwänden vorbei, an denen Forschungsgruppen auf Plakaten noch unveröffentlichte Studien präsentierten. Da gab es Untersuchungen über Antibiotikaresistenzen, Neues zu Pilzerkrankungen, und mögliche HIV-Therapien wurden vorgeschlagen. Vor einem Plakat blieb Bischofberger lange stehen. Es waren die Resultate eines Tierversuchs. An der Monash University in Parkville, Australien, war ein Molekül entdeckt worden, das die Verbreitung des Grippevirus in Mäusen stoppte. Die kleine australische Firma Biota hatte die Forschung daran unterstützt und sich darauf mit dem britischen Pharmariesen Glaxo zusammengetan, der den Stoff GG167 weiterentwickeln und vermarkten wollte. Bischofberger war beeindruckt, doch irgendetwas begann ihn zu stören. Er konnte nicht sagen, was es war, aber er fühlte, dass es ein entscheidendes Detail sein musste.
Die Grippe war eine jener Krankheiten, der bis dahin keine Chemie gewachsen war. Neben der Impfung, die jedes Jahr mit anderem Impfstoff wiederholt werden musste und die nicht immer vor einem Ausbruch schützte, gab es nur zwei Präparate: Amantadin und Rimantadin. Beide hatten starke Nebenwirkungen und konnten nur einen von zwei Grippetypen in Schach halten. Zudem wurden die Grippeviren innerhalb weniger Tage resistent.
Was die Leute schluckten, wenn sie im Winter Fieber und Gliederschmerzen bekamen, waren keine Grippemedikamente. Die Pülverchen, Tropfen und Pillen bekämpften Symptome oder Begleitinfektionen, nicht aber das Grippevirus selbst. Dass trotzdem immer wieder von Grippemitteln die Rede war, hat mit der diffusen Krankheitsdefinition zu tun: Im Volksmund ist die Grippe eine unscharfe Versammlung von Fieber, Halsweh, Schnupfen und Gliederschmerzen. Die Mediziner hingegen meinen mit Grippe ausschliesslich die Infektion mit dem Influenzavirus, nicht aber Erkältungen, Katarrh oder Bronchitis. Da alle diese Krankheiten ähnliche Symptome begleiten und sie zudem oft zusammen auftreten, ist es für Laien unmöglich, sie auseinanderzuhalten, und selbst für Ärzte ist es schwierig. Eine Tatsache, die Bischofberger und seinen Kollegen noch Kopfzerbrechen bereiten sollte.
Dass sich ein gutes Grippemedikament verkaufen liesse, daran zweifelte in der Pharmabranche niemand. Der potentielle Markt war geradezu gigantisch. Allein in den USA, Japan und Westeuropa erkrankten jedes Jahr um die 100 Millionen Leute an einer Grippe. Und die Mortalitätsstatistik widerlegte ihre scheinbare Harmlosigkeit: In den USA starben jedes Jahr 20 000 meistens ältere Leute an einer Grippe oder ihren Begleitinfektionen. «Das sind mehr Leute, als an Aids sterben», sagt Bischofberger. Damit noch nicht genug. Etwa alle zwanzig Jahre bricht eine besonders tückische Grippe aus. Die bisher schlimmste, die «spanische Grippe», tötete im Winter 1918/19 weit mehr Leute, als im Ersten Weltkrieg ums Leben kamen - über 20 Millionen. Ein solches besonders gefährliches Grippevirus konnte jederzeit wieder entstehen und sich im Tempo der Passagierjets auf der ganzen Welt verbreiten. Jedes Land - auch die Schweiz - unterhält ein Überwachungsnetz und macht Katastrophenpläne, denn der richtige Impfstoff wäre nicht rechtzeitig und in ausreichender Menge verfügbar.
Bei solchen Marktaussichten hätte die Pharmaindustrie eigentlich alle Hebel in Bewegung setzten müssen. Doch es waren lange Zeit nur wenige, die ernsthaft nach einem Grippemittel suchten, und Bischofberger wusste nur zu gut, warum. «Wenn man überhaupt keine Ahnung hat, wie man das Problem angehen soll, ist es wahrscheinlich eine schlechte Idee, viel Geld in seine Lösung zu stecken.» Die Wissenschafter wussten einfach nicht, wie sich das Virus packen liess, denn es hatte eine tückische Eigenschaft: Es veränderte sich ständig. Das Immunsystem des menschlichen Körpers bekämpft Krankheitserreger, indem es Zellen erzeugt, die auf deren Zerstörung spezialisiert sind. Das braucht bei einer ersten Infektion etwas Zeit, dafür garantiert es bei jeder weiteren Ansteckung mit dem gleichen Mikroorganismus Immunität, da der Körper den Eindringling schon kennt und den Plan für die richtigen Abwehrzellen bereithält. Deshalb bekommt man höchstens einmal im Leben Masern oder Röteln. Wenn der Körper durch eine Impfung zur Produktion der richtigen Zellen angeregt wird, sogar überhaupt nie. Die Oberfläche der Grippeviren sieht jedoch jedes Jahr anders aus, so dass das Immunsystem sie nicht wiedererkennt. Die Pharmazeuten standen vor einem Problem, das offenbar nicht einmal das Immunsystem in Tausenden von Jahren der Evolution hatte lösen können: eine Strategie zu finden gegen einen Feind, der jedes Jahr in anderer Gestalt daherkommt.
Wie jedes Virus kann sich auch das Grippevirus nicht selbst reproduzieren. Um sich zu vermehren, muss es in eine Körperzelle des Menschen eindringen und ihr befehlen, neue Viren nach seinem Vorbild herzustellen. Diese neuen Viren verlassen die Wirtszelle, zerstören sie dabei und wiederholen ihr Spiel bei den nächsten Zellen. Die Oberfläche der Wirtszellen ist jedoch mit Sialinsäure bedeckt, an der die Viren kleben bleiben, wenn sie die Zelle verlassen wollen. Die Viren kommen nur los, weil auf ihrer Oberfläche ein Molekül sitzt, das diese klebrige Sialinsäure aufzulösen vermag. Dieses Molekül heisst Neuraminidase und wurde zum Schlüssel im Kampf gegen die Grippe.
Das Grippevirus maskiert sich jedes Jahr mit neuen Variationen der Neuraminidase, und auch ein weiteres Molekül auf seiner Oberfläche verändert sich ständig. Das machte die Bekämpfung der Grippe lange Zeit so aussichtslos. Bis 1983 australische Wissenschafter herausfanden, wie die Tausenden von Atomen des Neuraminidase-Moleküls räumlich angeordnet sind. Die Forscher sahen, wie sich seine Oberfläche mit jeder Grippesaison veränderte, doch sie fanden auch eine Stelle, die immer exakt gleich aussah: eine tiefe Spalte, in der offenbar die Sialinsäure aufgelöst wurde.
Diese Spalte war die Achillesferse des Grippevirus. Wenn es gelänge, sie mit einem anderen Stoff zu stopfen, dann würde die Sialinsäure nicht aufgelöst, und das Virus bliebe beim Versuch, die Wirtszelle zu verlassen, daran kleben. Genau einen solchen Stoff hatten die australischen Forscher entdeckt und an Mäusen getestet. Bischofberger studierte die Resultate auf dem Plakat und dachte, dass das Molekül GG167 tatsächlich zum ersten wirklichen Grippemedikament werden könnte. Doch dann merkte er, was ihn gestört hatte: Weil GG167 wegen seiner Struktur nicht vom Magen der Mäuse in die Blutbahn gelangen konnte, war es nutzlos, das Medikament zu schlucken. Es musste inhaliert werden. Die Wissenschafter von Biota und Glaxo sahen darin einen Vorteil. Schliesslich befinden sich die vom Virus befallenen Zellen vor allem in Rachen und Lunge. Bischofberger war anderer Meinung: Wenn die Leute die Wahl hätten zwischen Schlucken und Inhalieren, würden sie Schlucken vorziehen. Und er würde dafür sorgen, dass sie etwas zu schlucken hatten.
Kurze Zeit nach der Konferenz arbeiteten im Hauptquartier von Gilead in Foster City bei San Francisco bereits zehn Leute am Grippeprojekt.
Ein Molekül zu finden, das irgendwie in die Spalte der Neuraminidase passt, ist im Grunde einfach. «Das ist eine Prüfungsaufgabe für Chemiestudenten», sagt Bischofberger. Doch ein Molekül, das als Grippemedikament Karriere machen wollte, musste noch viele andere Bedingungen erfüllen. Es musste so potent sein, dass es als kleine Pille wirkte. Es musste selektiv wirken, damit nur die Neuraminidase der Grippeviren blockiert würde und nicht noch andere ähnliche Moleküle. Es durfte im Körper nicht zu schnell abgebaut werden. Und musste natürlich ungiftig sein.
Chemiker, Biologen und Computerspezialisten von Gilead machten sich auf die Suche nach einem Stoff mit diesem Profil. Die Computerleute arbeiteten mit einem dreidimensionalen Modell der Neuraminidase am Bildschirm. Sie entwarfen virtuelle Moleküle, die sich möglichst gut in der Spalte versenken liessen. Der Computer rechnete aus, ob das Molekül auch Platz hatte und mit welcher Kraft es dort festgehalten wurde. Wenn die Computerleute ein viel versprechendes Molekül gefunden hatten, versuchten die Chemiker, es im Labor herzustellen. Sobald diese ein paar Milligramm des Stoffes zusammen hatten, testeten die Biologen dessen Wirksamkeit im Reagenzglas. Sie stellten fest, ob das Molekül die Spalte der Neuraminidase wirklich blockierte und ob es in Gewebekulturen die Vermehrung von Grippeviren damit verhinderte. Meistens tat es das nicht oder nicht gut genug, und die Biologen spielten den Ball an die Computerspezialisten zurück. Etwa 600 Substanzen wurden so geprüft. 50 davon schienen aussichtsvoll genug, dass man ihre Wirkung an Tieren testete. Gegen Ende 1995 schien ein Molekül aus 44 Atomen alle Bedingungen zu erfüllen: GS4071.
Doch als die Gilead-Forscher die Substanz an Mäuse verfütterten, hatten sie damit das gleiche Problem wie Glaxo mit ihrem Stoff: GS4071 gelangte nicht vom Magen ins Blut. Ein Teil des Moleküls war stark negativ geladen und konnte die Magenwand deshalb nicht überwinden. Auch GS4071 hätte inhaliert werden müssen, genau was Bischofberger um jeden Preis hatte verhindern wollen. Dann fanden die Chemiker die Lösung: Der geladene Teil des Moleküls konnte hinter einer kleinen Atomgruppe versteckt werden, die im Blut rasch abgespalten wurde. Das neue Molekül hiess GS4104.
Gilead hatte innerhalb von drei Jahren einen Stoff entwickelt, der in Mäusen das Grippevirus erfolgreich bekämpfte. Da Mäuse nicht Grippesymptome zeigen wie Menschen, war der neue Stoff auch an Frettchen, einer Art Iltis, getestet worden, die bei einer Influenzainfektion niesen, husten und glasige Augen bekommen. Das Medikament wirkte. Das war eine gute Nachricht für grippekranke Frettchen. Herauszufinden, ob es auch für den Menschen eine gute Nachricht war, würde ein Vermögen kosten, das wusste Bischofberger. Die Kosten für die Entwicklung eines Medikaments von der Entdeckung des Wirkstoffs bis zur Marktzulassung werden auf 500 Millionen bis 1 Milliarde Franken geschätzt. Genauere Zahlen sind streng gehütete Geheimnisse der Hersteller. Etwa zwei Drittel der Kosten, schätzt Bischofberger, entfallen auf die klinischen Tests, die Prüfung des neuen Medikaments am Menschen. Der Zeitpunkt war gekommen, einen Partner zu suchen.
Im Januar 1996 begann Gilead mit verschiedenen grossen pharmazeutischen Firmen über die Lizenzierung von GS4104 zu verhandeln, darunter war auch der Basler Pharmakonzern Roche. Roche hatte in seiner neuen Konzernstrategie eben festgeschrieben, in den kommenden zehn Jahren bei den Medikamenten gegen virale Infektionskrankheiten marktführend zu werden. Dazu passte ein Grippemedikament perfekt.
Die Verhandlungen dauerten Monate. Eine kleine Gruppe von Experten versuchte bei Roche, das finanzielle Risiko, das man mit einem Vertrag einging, möglichst genau abzuschätzen. Liesse sich das Molekül patentieren? Konnten die Resultate aus den Tierversuchen auf den Menschen übertragen werden? Liesse sich GS4104 in grossen Mengen herstellen? Und wie viel wäre einem Grippepatienten die Behandlung wert? Die Marktforscher schwärmten aus und kamen mit der Schätzung «fünfzig Dollar» zurück.
Am 30. September 1996, neun Monate nach Verhandlungsbeginn, gaben Roche und Gilead Sciences den Vertragsabschluss bekannt. Roche sicherte sich die Lizenzrechte an GS4104. Gilead erhielt dafür sofort zehn Millionen Dollar, die Garantie für vierzig Millionen nach Erreichen bestimmter Zwischenziele während der weiteren Entwicklung und später eine Gewinnbeteiligung in unbekannter Höhe.
Nun begann das Wettrennen, wer als Erster auf dem Markt sein würde. Der Konkurrent Glaxo - mittlerweile mit Wellcome zu Glaxo Wellcome fusioniert - war schon daran, seinen Stoff GG167 an Menschen zu testen. Wenn Roche diesen Vorsprung noch einholen wollte, musste jetzt schnell eine genug grosse Menge des Wirkstoffs GS4104 für die eigenen Tests produziert werden. Doch mit dem ursprünglichen Herstellungsverfahren hatten die Chemiker von Gilead noch nicht einmal hundert Gramm geschafft.
So einfach die Verbindung GS4104 auf dem Papier aussah, so schwierig war sie herzustellen. Für die zwölf Syntheseschritte zwischen Rohmaterial und Endprodukt hatten die Chemiker von Gilead seltene und giftige Chemikalien verwendet, und sie setzten Azide ein, Stoffe die in der Chemikersprache zur «schnellen Zersetzung», also zur Explosion neigten.
Sieben Tage nach Vertragsabschluss zwischen Roche und Gilead, am 7. Oktober 1997, sass Martin Karpf im Flugzeug nach San Francisco. Karpf war Chemiker in der Abteilung für Verfahrensforschung der Roche und wusste aus Erfahrung, dass die effiziente Herstellung eines neuen Stoffes am Anfang oft schwierig oder unmöglich erschien. Als er an der Synthese von Xenical gearbeitet hatte, hatten ihm Kollegen deswegen geraten, die Finger davon zu lassen. «Heute machen wir es tonnenweise.» Es war der komplexe Aufbau vieler neuer Medikamente, der sie zur Knacknuss der Verfahrenschemiker werden liess. GS4104 war keine Ausnahme.
Die Forscher von Gilead hatten die am Computer entwickelten Moleküle für ihre Tests nur in kleinen Mengen gebraucht. Ob ein Rohstoff teuer war, ein Verfahrensschritt umständlich oder gefährlich, spielte da noch keine Rolle. Hauptsache, es ging schnell. Doch für die klinischen Tests würde man GS4104 kiloweise, für die spätere Markteinführung tonnenweise brauchen.
Und es gab noch ein weiteres Problem: Als Rohstoff hatten die Gilead-Chemiker Chinasäure benutzt, die als Nebenprodukt anfällt, wenn aus Chinarinde Chinin für Tonic-Wasser gewonnen wird. Doch es stellte sich heraus, dass es für die Produktion im grossen Stil auf der ganzen Welt nicht genug Chinasäure gab. Überdies kam sie aus Zentralafrika. Die politisch instabile Lage dort hätte zu Lieferproblemen führen können.
Wegen des grossen Zeitdrucks entschieden sich Karpf und seine Mitarbeiter für eine Doppelstrategie: für die klinischen Studien würden sie das Medikament noch aus Chinasäure gewinnen und gleichzeitig an einer neuen Synthese auf der Basis von Shikimisäure arbeiten. Der Katalogpreis von Shikimisäure war zwar dramatisch höher, doch hatte der neue Rohstoff andere Vorteile: Er liess sich effizienter nutzen, und es brauchte nur elf chemische Umsetzungen, bis sich aus ihm das Endprodukt GS4104 gewinnen liess, nicht zwölf wie bei der Chinasäure; zudem fand die Logistik von Roche heraus, dass Shikimisäure aus China in grösseren Mengen und zu günstigen Konditionen bezogen werden kann. Und sie würde sich später auch von gentechnisch veränderten Bakterien herstellen lassen. Die Abhängigkeit von wenigen Lieferanten wäre also kein Problem.
Am 1. November 1996, einen Monat nach Vertragsabschluss, begannen in der Roche-Niederlassung in Welwyn, England, die Vorarbeiten für die klinischen Tests von GS4104. Der Stoff hatte bei Frettchen gewirkt und Mäuse nicht vergiftet. Das nächste Versuchstier würde der Mensch sein. Wie alle neuen Medikamente musste auch GS4104 drei Phasen dieser klinischen Studien durchlaufen: In Phase I wird an einer kleinen Gruppe von gesunden Menschen getestet, in welchem Bereich die beste Dosierung liegt und ob es unerwartete Nebenwirkungen zeitigt. In Phase II bekommt eine kleine Gruppe von Grippekranken das Medikament. Phase III ist der Test unter realistischen Bedingungen an Hunderten von Grippekranken.
Normalerweise dauern die drei Phasen sieben Jahre. Doch mit Blick auf den Vorsprung von Glaxo Wellcome, deren Stoff bereits die Phase II der Tests durchlaufen hatte, setzte das Management von Roche die Markteinführung von GS4104 kühn auf das Jahr 2000 an. Das liess ganze drei Jahre für die klinischen Studien und das Bewilligungsverfahren, das in der Regel alleine etwa ein Jahr dauert.
In Welwyn war Penny Ward mit ihrem Team für den Aufbau der Studien zuständig. Um zu bestimmen, wie und vor allem mit wie vielen Leuten die Studien durchgeführt werden mussten, behielten sie immer das wichtigste Ziel im Auge: die Zulassung in den USA, dem grössten potentiellen Markt für das neue Medikament. Die Unterlagen, die man dort einreichte, würden mit einigen Anpassungen auch in den meisten andern Ländern akzeptiert werden.
Bei den zwei bisher zugelassenen Grippemedikamenten Amantadin und Rimantadin hatte die amerikanische Zulassungsbehörde FDA eine Verkürzung der Grippe um mindestens einen Tag gefordert. Auch der Wirkstoff der Konkurrenz, GG167 von Glaxo Wellcome, der inzwischen den Namen Zanamivir bekommen hatte, musste diese Bedingung erfüllen. Die FDA wollte auch wissen, wie Roche die Dauer der Krankheit und ihre Stärke messen würde, ein bei der Grippe überraschend schwieriges Problem. «Grippe ist eine subjektive Krankheit», sagt Ward, «selbst wenn zwei Leute genau gleich stark vom Virus befallen sind, kann es dem einen gut gehen und dem anderen lausig.»
Ward liess Grippeexperten aus der ganzen Welt nach England kommen; sie sollten das Krankheitsbild möglichst präzis bestimmen. Nach einer langen Sitzung entschieden sie sich für eine exakt definierte Mischung aus 14 Symptomen wie Fieber, Gelenkschmerzen, Husten, Halsweh, Schnupfen und Müdigkeit. Ward wusste, dass die präzise Diagnose der Grippe nach Symptomen für den Erfolg der Studien entscheidend sein würde, denn letztlich würden die Versuchsteilnehmer danach ausgewählt und dabei Grippekranke von Leuten, die bloss an einer Erkältung litten, unterschieden. GS4104 wirkte nur gegen das Influenzavirus. Jeder Versuchsteilnehmer, der nicht wirklich an Influenza erkrankt war, würde als Patient in die Statistik eingehen, bei dem das Medikament nicht gewirkt hatte. Wirklich zuverlässig konnten Grippeviren nur im Labor nachgewiesen werden. Doch bis der Abstrich aus dem Rachen analysiert zurück kam, war die Grippe vorbei. Damit musste Renata Crome fertig werden, die in Welwyn für die Durchführung der Studien zuständig war.
Für die Phase I war das noch kein Problem. Sie hatte den Zweck, an einigen Dutzend gesunden Menschen Verträglichkeit und Dosierung des neuen Stoffes zu testen. Am Dienstag, dem 11. März 1997, nahm der erste Mensch zehn Milligramm GS4104 ein, ein Molekül, das es in der Natur nicht gab, das am Computer entworfen und im Labor entstanden war und das noch nie zuvor ein Mensch geschluckt hatte. Er gehörte zur Gruppe der acht ersten Versuchspersonen, an denen beobachtet wurde, wie das Virus ins Blut ging und wieder ausgeschieden wurde. Nachdem in den nächsten 24 Stunden keine Nebenwirkungen aufgetaucht waren, bekam die nächste Gruppe eine höhere Dosis verabreicht. Die Menge wurde gesteigert bis zur vorgesehenen normalen Dosis von 50 bis 100 Milligramm und weit darüber hinaus. Man musste wissen, wie der Körper auf eine Überdosis GS4104 reagiert.
Alles ging nach Plan: GS4104 wurde vom Körper gut aufgenommen und hatte keine unerwarteten Nebenwirkungen. Roche überwies Gilead den ersten Teil der 40 Millionen Dollar, deren Bezahlung im Vertrag bei der Erreichung bestimmter Zwischenziele vereinbart worden war, Crome nahm Phase II in Angriff.
Für Phase II mussten die Versuchspersonen wirklich an einer Grippe erkrankt sein, denn nun galt es zu testen, ob und vor allem in welcher Dosis das Medikament wirkte. Da es in dieser Jahreszeit - es war Mai geworden - weit und breit keine Grippe gab, entschloss sich Ward, die freiwilligen Versuchsteilnehmer mit einem schwachen Grippevirus zu infizieren, ein übliches Verfahren. Am 29. Mai 1997 steckte der Versuchsleiter 117 Testpersonen mit dem Grippevirus A/Texas/36/91 getränkte Wattebausche in beide Nasenlöcher. 28 Stunden später begannen 80 von ihnen GS4104 in verschiedenen Dosen zu schlucken. Die anderen 37 hatten mit der Einnahme bereits 26 Stunden vor der Ansteckung begonnen. An ihnen wollte man herausfinden, ob GS4104 zur Vorbeugung taugt. Zum ersten Mal zeigte das neue Medikament, dass es nicht nur in Frettchen wirkt, sondern auch in Menschen. Die Symptome waren nach durchschnittlich 53 Stunden abgeklungen, ohne Behandlung dauerte die Krankheit 95 Stunden.
Alle Erwartungen hatten sich erfüllt. Jetzt musste nur noch die Phase III klappen: der Test des Medikaments unter realen Bedingungen an Hunderten von Grippekranken. Ein «logistischer Albtraum», wie es Crome heute ausdrückt.
Die Probleme begannen damit, dass die Behandlung mit GS4104 innerhalb von 48 Stunden nach dem Auftreten der ersten Symptome einsetzen musste. Sonst würde das Medikament nicht mehr helfen. Doch die meisten Leute gehen nicht schon bei den ersten Grippesymptomen zum Arzt. Es würde also schwierig werden, genügend Versuchsteilnehmer zu finden. Crome wusste nicht einmal, wo sie nach ihnen Ausschau halten sollte.
Wer ein Medikament gegen ein Leiden wie Arthritis oder Neurodermitis entwickelte, fand für seine Tests in spezialisierten Kliniken ständig ein Reservoir an Testpersonen. Doch die Grippe überzog die Nordhalbkugel jeden Winter in einer Welle, die einmal spät in Finnland begann, dann wieder früh aus Alaska kam. Mal übersprang sie die grossen Städte, dann wieder brach sie in London und Paris gleichzeitig aus. Crome musste auf jedes dieser Szenarien vorbereitet sein. Sie rekrutierte in der ganzen Welt über 300 Ärzte, die das Medikament an ihren Patienten testen sollten, falls die Grippe bei ihnen vorbeikäme. Obwohl sie wusste, dass nur ein kleiner Teil davon zum Einsatz kommen würde, musste jeder Arzt mit Labormaterial und Formularen ausgerüstet und in der Diagnose ausgebildet werden.
Und diese Diagnose bereitete Crome und Ward immer noch Sorgen. Zwar hatten die von ihnen versammelten Spezialisten einen genauen Katalog von Symptomen zusammengestellt, doch selbst sie zweifelten daran, dass die Ärzte allein damit eine Grippe sauber von einer Erkältung unterscheiden könnten. «Experten prophezeiten uns, dass nicht mehr als 30 Prozent der nach den vieldeutigen Symptomen ausgewählten Testpersonen wirklich eine Grippe haben würden», sagt Crome.
Das hätte die Studie aber zu Fall gebracht, also wurde eine zweite Sicherung eingebaut. Die Idee war, dass Testpersonen nur in Regionen mit gesichertem Grippeausbruch rekrutiert wurden. Wenn die Leute in einer solchen Region mit Grippesymptomen zum Arzt gingen, war die Wahrscheinlichkeit hoch, dass sie auch wirklich Grippe hatten. Dazu brauchte Crome genaue Daten über die Grippeaktivität in den einzelnen Ländern. Zwar überwachen die meisten Gesundheitsbehörden den Ausbruch der Grippe in ihrem Land, doch waren die Daten für die Phase III nicht aktuell genug.
«Die Grippe ist eine schnelle Krankheit», sagt Ward. Eine Grippewelle dauert in einer Region nur etwa sechs Wochen. Um in diesem Zeitraum möglichst viele Versuchspersonen zu rekrutieren, musste man früh damit beginnen. Damit Roche so schnell wie möglich von einem Grippeausbruch erfahren würde, unterstützte man die offiziellen Frühwarnsysteme, und Crome ergänzte sie durch eine eigene Frühwarnung. Ein Teil der aufgebotenen 300 Ärzte nahmen bei Grippeverdacht Abstriche aus dem Rachen ihrer Patienten und liessen sie auf Grippeviren untersuchen. Hatte die Zunahme der Konsultationen von Patienten mit Grippesymptomen einen bestimmten Wert erreicht und waren in einer Woche zwei positive Proben im Umkreis von zehn Meilen gefunden worden, würde Crome Alarm schlagen. Dann würden die Ärzte in der Region innerhalb von 24 Stunden mit GS4104 aus einem Depot beliefert, das Roche in jedem Land angelegt hatte. Das Medikament bereits im Voraus an alle Ärzte abzugeben, war nicht möglich, da es nicht genug davon gab.
Am 1. November 1997 war alles bereit. Die Chemiker hatten zwanzig Kilogramm Wirkstoff hergestellt, das Frühwarnsystem war aktiviert, die Ärzte waren bereit. Das Warten begann.
Am 25. November deuteten die Daten aus Vancouver auf einen Grippeausbruch hin. Die Region wurde aktiviert, jeder Arzt angewiesen, GS4104 an Versuchspersonen abzugeben. Doch wider Erwarten verbreitete sich die Grippe nicht. Zum Schluss war in Vancouver eine einzige Person mit dem neuen Medikament behandelt worden. «Wir warteten und warteten, und es gab keine Fälle mehr», sagt Crome. Während des ganzen Dezembers kein weiterer Alarm. Auch der Januar verlief grippefrei, und Crome begann um die Studie zu fürchten. Erst im Februar tauchten die nächsten Patienten auf, und viele waren es nicht. «Wir mussten unsere Versuchspersonen zusammenkratzen, wo wir konnten.»
Am 15. April wurde die 1355ste und letzte Person rekrutiert. Es waren weniger, als sich die Statistiker gewünscht hätten. Die Grippe des Winters 1997/98 war nicht nur spät dran, sondern auch mild.
Für jede Testperson traf ein Datensatz in England ein mit dem Fieberverlauf, Symptomen wie Husten und Schnupfen sowie Fragebogen über das Befinden. Die Spannung wuchs. Von fünf Medikamenten, die klinische Studien durchlaufen, wird durchschnittlich eines zugelassen. Wenn GS4104 zu den Verlierern gehörte, wären Hunderte von Millionen Franken, die Roche zu diesem Zeitpunkt bereits ausgegeben hatte, verloren.
Damit bei der Analyse ausschliesslich die Wirkung von GS4104 erhoben wurde, musste die Studie doppelblind geführt werden. Ein Teil der Versuchspersonen bekam anstelle des Medikaments eine gleich aussehende Kapsel ohne Wirkstoff. Weder Patient noch Arzt wussten aber, ob sie es mit dem Medikament oder mit dem Placebo zu tun hatten. Diese Prozedur war nötig, da es vielen Leuten allein deshalb besser geht, weil sie eine Pille bekommen, unabhängig davon, ob darin ein Wirkstoff ist. Bei der Datenbereinigung in England wussten auch die Roche-Leute noch nicht, wer das Medikament bekommen hatte und wer ein Placebo. Anhand der Analysen der Rachenabstriche wussten sie aber, dass sich ihre Art der Diagnose, kombiniert mit dem Frühwarnsystem, bewährt hatte: Siebzig Prozent der Versuchspersonen in Phase III hatten tatsächlich Grippe.
Am 21. Juni 1998 waren alle Daten erfasst. Dem Computer wurde die geheime Liste gefüttert mit der Zuordnung von Placebo und Wirkstoff. Ein paar Tage später kamen die Resultate. Das Medikament funktionierte! Wer GS4104 verabreicht bekommen hatte, bei dem war die Grippe etwa eineinhalb Tage früher abgeklungen, vorausgesetzt, er hatte das Medikament innerhalb von 36 Stunden nach Auftreten der Symptome eingenommen. Die Bedingung der FDA war erfüllt.
Ein halbes Jahr später, am 24. März 1999, reichte Roche bei der FDA des Gesuch für die Zulassung des Wirkstoffes GS4104 als Medikament gegen Influenza ein. Sieben Wochen später fuhr ein Lastwagen mit 261 Bundesordnern von Basel nach Bern. Er brachte die auf Schweizer Normen umgearbeiteten Zulassungsunterlagen zur Interkantonalen Kontrollstelle für Heilmittel (IKS). Sie enthielten die Zusammensetzung, Herstellung und Wirkung von GS4104. Die Toxizitätstests an Tieren waren beschrieben, die Syntheseschritte der Herstellung und die Daten der klinischen Studien. Nur eines fehlte: GS4104 hatte noch keinen Namen.
Ein Medikament trägt normalerweise zwei Namen: einen für den Wirkstoff und einen Markennamen, unter dem es unter die Leute gebracht wird. Als Wirkstoffnamen für GS4104 hatte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) die Bezeichnung Oseltamivir bewilligt. Nach einem Markennamen suchte Roche schon seit zwei Jahren: Man hatte aus einer ersten Liste mit über tausend Namen fünfzig ausgewählt und der Marktforschung übergeben. Ärzte und Apotheker trugen ihre Assoziationen zu den Namen in Fragebogen ein. Es wurde geprüft, ob sie in anderen Sprachen nicht etwa eine unbeabsichtigte Bedeutung haben, oder ob ihr Klang nicht zu nahe beim Namen eines anderen Produktes lag. Im Februar 1999, einen Monat vor der Einreichung des Zulassungsgesuchs, glaubte man, fündig geworden zu sein. Doch eine Firma mit ähnlichem Namen erhob Einspruch, und Roche musste im Sommer 1999 auf den Ersatzkandidaten Tamiflu zurückgreifen.
Am 24. September 1999, noch rechtzeitig vor dem Start der Grippesaison, erhielt Tamiflu die Marktzulassung in der Schweiz, vier Wochen später in den USA. Fast sieben Jahre waren vergangen, seit Norbert Bischofberger bei Gilead die Entwicklung des Grippemittels angestossen hatte. Eine ungewöhnlich kurze Zeit. Normalerweise dauert der ganze Prozess 10 bis 15 Jahre. Der Wirkstoff GG167 von Glaxo Wellcome, der Bischofberger damals auf die Idee gebracht hatte, hiess inzwischen Relenza und hatte die Zulassung in der Schweiz drei Monate zuvor erhalten.
Am 1. Oktober 1999 boten die Schweizer Apotheker erstmals die weisse Schachtel mit der Aufschrift «Tamiflu®, Oseltamivirum, 75 mg, 10 Kapseln» an - für Fr. 86.40. Bloss wusste das fast niemand. Wie jedes Medikament, das auf einem neuen Wirkstoff basiert, ist Tamiflu die ersten fünf Jahre nur gegen Rezept erhältlich, und für rezeptpflichtige Medikamente darf in der Schweiz nicht geworben werden. Das stellte das Marketing von Roche vor ein grosses Problem, denn solange die Leute nicht wussten, dass ihnen der Arzt ein Grippemedikament verschreiben konnte, würden sie mit Fieber und Gliederschmerzen nicht zum Arzt gehen. «Man hatte den Leuten 70 Jahre lang gesagt: », sagt Mathias Dick, Product Manager für Roche Pharma Schweiz, der eine grosse Aufklärungskampagne plante, «jetzt mussten wir die Leute zum Arzt bringen.»
Dick überschwemmte die Schweiz mit 5,4 Millionen kreditkartengrossen Merkzetteln, die den Unterschied zwischen einer Grippe und einer Erkältung erklärten, eine Telefonnummer für Beratung und eine Internetadresse enthielten. Er liess Plakate aushängen mit der Aufschrift «Kennen Sie Influenza? Informieren Sie sich über Grippe. Jetzt. www.tamiflu.ch». Für die IKS hatte er damit die Grenze der Legalität überschritten: Die Kontrollstelle verbot Roche, in der Werbung den Namen Tamiflu in der Internetadresse zu nennen.
Auch Ärzte und Apotheker mussten auf Tamiflu aufmerksam gemacht werden. Dick und sein Team organisierten eine Informations-Tournee zum neuen Präparat durch zwölf Schweizer Städte. Und schliesslich wurden Journalisten aus der Schweiz zur Pressekonferenz nach London eingeladen, wo Professoren darüber referierten, wie gefährlich die Grippe ist, welchen volkswirtschaftlichen Schaden sie anrichtet und wie Tamiflu wirkt.
Die Reaktionen waren gemischt. «Die neuen Medikamente gegen Grippe wirken Wunder», titelte die «Schweizer Illustrierte». Deren Medizinjournalist war selber an einer Grippe erkrankt und spürte «förmlich, wie Tamiflu die Grippeviren ausser Gefecht setzte». Andere Zeitungen hoben hervor, dass die Einnahme von Tamiflu für Risikogruppen wie alte Leute oder HIV-Infizierte sinnvoll sein könne. Auch bei einer Pandemie wäre man froh um das Präparat. Der «Tages-Anzeiger» schrieb hingegen über «Grippemedizin, die kaum nützt». Die für den Artikel befragten Ärzte befürchteten, das Präparat könnte die Leute von der Impfung abhalten - mit knapp zwanzig Franken die billigste Art der Grippebekämpfung. Zudem empfanden viele den Nutzen von Tamiflu im Verhältnis zu seinem Preis als gering. Vor allem wenn sie - das alte Problem - bei drei von zehn Patienten eine Grippe diagnostizierten, die gar keine war, und Tamiflu vergeblich einsetzen.
Unabhängig von der ungewöhnlichen Entstehung am Computer, der erstaunlichen Fähigkeit, die Verbreitung des Virus zu stoppen, und der schwierigen und teuren Herstellung wird Tamiflu von den Ärzten und Patienten allein nach dem Verhältnis zwischen Nutzen und Kosten beurteilt. Die Schweizer Krankenkassen übernehmen die Grippemittel nicht. «Die Verkürzung der Grippedauer um einen Tag scheint nicht viel zu sein», sagt die Leiterin der klinischen Studien, Penny Ward, «doch wenn es der Tag ist, an dem man auf Hochzeitsreise geht, dann ist dieser Tag sehr wertvoll für eine einzelne Person.» Bloss: nicht jeder Tag ist so wichtig.
Weil Tamiflu sich nur gut verkaufen wird, wenn die Leute ihr Verhalten ändern, schätzt Dick, dass die Markteinführung deutlich länger dauern wird als normal: «Ich rechne mit fünf bis zehn Jahren.» Ob sich Tamiflu zum Verkaufsrenner entwickeln wird, hängt von vielen Faktoren ab: Wie stark sind die Grippewellen? Wird sich die Grippe mit Schnelltests besser diagnostizieren lassen? Kommt die Pandemie? Welche Konkurrenzprodukte kommen auf den Markt?
Glaxo Wellcome und Biota haben bereits die Entwicklung eines neuen Grippemedikaments angekündigt, und auch Johnson & Johnson wollen demnächst ein Mittel auf den Markt bringen. Im Moment hat Roche aber die Nase vorn. Während der Grippesaison von Dezember 1999 bis März 2000 ist Tamiflu für 100 Millionen Franken verkauft worden. Das Mittel Relenza des Konkurrenten Glaxo Wellcome, das inhaliert werden muss, hatte weniger Erfolg. Der Marktanteil von Tamiflu betrug in der ersten Grippesaison 70 Prozent. Offenbar ziehen die Leute das Pillenschlucken dem Inhalieren vor. Bischofberger hatte Recht bekommen.
http://www.nzzfolio.ch/www/d80bd71b-b264-4db4-afd0-277884b93470/showarticle/81bb3c96-9216-4eb5-b602-7e0937369c79.aspx
Kommentar von Shadow : Sehr interresanter und informativer Artikel den ich zufällig als Verlinkung gefunden habe bei diesem "Erguss der freude über die Schweinegrippe"
http://www.flegel-g.de/besorgnis.html